W 1906 zbudował triodę, co umożliwiło rozwój radia, telewizji, radaru i wreszcie wywarło ogromny wpływ na rozwój komputera; opracował metodę optycznego zapisywania dźwięku na taśmie filmowej (metoda Photion). W ciągu swego życia uzyskał ok. 300 patentów.
Syn duchownego protestanckiego, założyciela Talladega College dla Afroamerykanów w rasistowskiej podówczas Alabamie, wychował się w warunkach ostracyzmu społecznego ze strony białych, wybierając sobie tym samym przyjaciół dzieciństwa wyłącznie spośród czarnoskórych. Od dzieciństwa zafascynowany techniką, pierwszych swoich wynalazków dokonał już jako trzynastolatek. W 1893 roku - wbrew woli ojca, który chciał, by wybrał karierę duchownego - wstąpił do Sheffield Scientific School w Yale University. Tu w roku 1899 obronił pracę doktorską z fizyki. W tym czasie zainteresował się zjawiskami elektrycznymi, w szczególności problemem propagacji fal elektromagnetycznych, gdzie wielkie osiągnięcia odnotowali w tych czasach Heinrich Rudolf Hertz i Guglielmo Marconi; jego praca doktorska "Reflection of Hertzian Waves from the Ends of Parallel Wires" uważana jest za pierwszą w dziejach USA rozprawę o tematyce związanej z radiem.
Pierwszą pracę podjął De Forest w Western Electric Company w Chicago. W tym czasie skonstruował dość zawodny elektrolityczny detektor fal Hertza. W roku 1902 wraz z kilkoma wspólnikami założył De Forest Wireless Telegraph Company i zajął się usilnym propagowaniem nowej technki radiowej na publicznych pokazach dla przedsiębiorców, prasy i wojska. W roku 1911 źle zarządzana firma zbankrutowała.
W roku 1920 rozpoczął pracę nad stworzeniem systemu rejestracji i reprodukcji dźwięku dla potrzeb filmu. System ten, nazwany Phonofilm był demonstrowany w kinach w latach 1923-1927. System działał, jednak jakość odtwarzanego dźwięku była kiepska, to też nie odniósł on sukcesu.
W latach trzydziestych dwudziestego wieku De Forest skonstruował kilka ciekawych przyrządów do celów medycznych. Potem - w czasie wojny - prowadził tajne badania wojskowe w Bell Telephone Laboratories. Kilkakrotnie - i bardzo usilnie - był jako jeden z "ojców radia" lansowany jako kandydat do Nagrody Nobla; bez skutku.
Choć w ciągu swego życia De Forest miał wielu pracodawców - zasdniczo był indywidualistą i większość swoich wynalazków stworzył poza pracą etatową. Skomplikowany psychologicznie i ukryty we własnej prywatności, był uważany za egocentryka. Dwukrotnie rozwiedziony, w trzecim małżeństwie z Marią Mosquini pozostawał w szczęśliwym i udanym związku od roku 1930 aż do swej śmierci.